口服Ａ酸建議劑量的重要研究

       正在服用或是想要服用口服Ａ酸的人一定會很好奇口服Ａ酸的建議累計劑量「每公斤120~150mg 」到底是怎麼決定的？而今天就要帶大家來談談這個問題。

       首先，我們必須要先知道醫師使用口服Ａ酸治療青春痘除了當下控制病情外，終極目標是希望病患在停用口服Ａ酸治療後，痘痘可以長治久安不復發。

       那為什麼皮膚科醫師們會有這麼遠大的目標與志向呢？因為口服Ａ酸在1982年經過美國食藥署（U.S. Food and Drug administraion, U.S. FDA）核可成為治療嚴重型青春痘的藥物之後，醫師們臨床發現有些病患接受口服Ａ酸治療一段時間，就算停藥，青春痘也不太會再復發，好像整個斷根了一樣。所以大家便很興奮的想要找出可以讓青春痘斷根的合理治療方案。

       然而，這條路充滿荊棘並不好走。 

       接下來讓我們來看看三篇直至今日較為完整的口服Ａ酸治療計量的相關研究吧！

       第一篇研究是1993年Layton等人在英國皮膚科學期刊（British Journal of Dermatology）上所發表的研究[1]。這是自1982年來第一篇口服Ａ酸治療青春痘的10年期長時間的觀察性研究。目的是要觀察口服Ａ酸治療青春痘的長期療效以及安全性。

       在這個觀察性研究中總共有88位對口服抗生素及外用青春痘藥物治療效果不彰的年輕青春痘病患參加（相對較難纏的青春痘）。給藥的劑量會依據病患的耐受程度做調整（以不產生成嚴重副作用為依據），劑量約在每公斤0.5~1mg，算是中高劑量。因為當時不知道到底要給多少的總累積計量才能夠有長期的效果，所以主要是依照醫師的經驗及判斷來決定何時停藥，每位病人接受的總累積計量也就不一樣（算是自由興證）。

      接下來也就是這篇研究的重頭戲：追蹤10年長期療效！在治療後的9-10年追蹤發現88位病人中有61位病人(約69%)達到治癒，也就是之後都沒有發嚴重的痘痘。但在剩下的三分之一左右的病患中還是有部分病人需要口服抗生素或是第二輪的口服Ａ酸來做治療與控制。進一步分析後發現軀幹型痘痘（也就是痘痘長到前胸後背的病患）或總累計劑量小於每公斤120mg的病患都有明顯較高的復發率。

       這篇研究其實非常的不容易，雖然參加的病人不多，但是追蹤的時間夠長，所以成為了第一篇口服Ａ酸治療青春痘的經典之作，而現今建議的「口服Ａ酸總累計劑量每公斤120mg」以及「有約三分之二的機會可以治癒青春痘」的概念也是出自於此。

       第二篇是1999年Lehucher等人在皮膚科學期刊（Dermatology）上發表的一個237人的世代研究(cohort study) [2]，目的是要研究有哪些因素會讓口服Ａ酸治療無效或是復發。

       這個世代研究主要收案對象以及給藥的劑量跟1993年的研究一樣。但相較於1993年的第一篇研究，這篇1999年的研究有幾個較為細膩的設計：首先是作者對青春痘的類型(有無明顯的大粉刺)及嚴重度做分類；再來是針對女性青春痘病患是否有高雄性激素血症(hyperandrogenism)有做了近一步的檢查及必要的治療。

       停藥後追蹤4年有40%的病人復發，5年發現有48%的病人復發。這個復發率看起來比1993年的研究來的高，但是作者有特別提到在本篇研究中的青春痘復發定義較為嚴苛，只要是有長小顆表淺的痘痘就算是有復發，所以復發率看起來會較先前的研究高些。

       此外，針對第一輪口服Ａ酸治療後，未來是否會復發的預測因子分析發現：年齡小於20歲、女性患有高雄性激素血症(hyperandrogenism)者以及中重度青春痘患者都會有較高的機會復發。所以這些類型的病人在停藥後仍要注意及追蹤。另外值得提高警覺的是，女性若有經期不規則、身體多毛以及有雄性禿落髮的症狀即要提高緊覺是否為高雄性激素血症(hyperandrogenism)，進行進一步的檢查及控制。

       最後，此篇研究針對口服Ａ酸總累計劑量也做了分析。依照1993年第一篇研究所提出的「口服A酸每公斤120mg」為界線將本篇研究中的病人分為兩組分析，但卻發現在青春痘復發的機率上並無統計學上的差異；軀幹型痘痘的有無也並不影響青春痘的復發與否。不過因為此篇研究裡病人接受的口服Ａ酸累計劑量範圍在每公斤75~150mg之間，文獻中可採信的最高劑量也就是每公斤150mg，沒有再更高的了，所以這也是為何現今美國皮膚科醫學會的建議劑量上限為每公斤150mg的由來。

       看到這裡，很多人一定會有個大大的疑問：「口服A酸累計劑量每公斤120mg」在1993年以及1999年的兩篇研究中結論並不相同，一篇說有較好的效果，另一篇又說沒有差，到底該如何看待這個結論呢？其實這牽涉到實驗設計的局限性和統計的概念。在所有統計研究中，都是以「樣本的取樣結論」來推估「母群體的真實狀況」。因此，樣本的取樣是否具有代表性（也就是性質是否和母群體接近）就變得非常重要。不過，礙於諸多因素，實驗樣本的選取往往多少存在著一些偏差（bias），這是實驗執行者較難察覺和校正的變數。既然每篇研究都無法信誓旦旦地宣稱自己的取樣是完美無暇的，面對不同研究的不同甚至互相牴觸的結論，我們並不能說誰對誰錯，只能說在不同的時空背景及取樣族群中，科學家們得到了不同的結論，但無論正方或是反方都是值得做參考的。就像「口服A酸累計劑量每公斤120mg」在1993年和1999年的研究結論不同，但這不代表1993年的研究結論是錯的，也沒辦法拿1999年的結論來否定前者。最後專家該如何解讀這樣的結果就取決於哪篇論文的實驗設計較為完整、統計方式較為可信或是哪篇研究具有特殊的時代意義等因素，僅此而已。

      口服Ａ酸的累計劑量的大型研究自1999年後沈寂了一陣子，並竟這類研究真的是一個曠日廢時的大工程。直到近期2013年在JAMA Dermatology期刊上才又有第三篇這個主題的新研究 [3]。這是一個為期2年的前瞻性觀察性研究（prospective observational study），目的是要研究更高的口服Ａ酸累計劑量是否有更高的治癒率。

       這個前瞻性觀察性研究收案對象以及給藥的劑量也跟1993年的研究雷同。收案對象為180位對口服抗生素及外用藥物治療效果不彰的年輕青春痘病患，治療到一整個月都沒有新的痘痘產生才停止使用口服Ａ酸。

       停藥後一年總共追蹤了180位受試者中的116位病患（64.4%）發現一年時的治癒率為67.3%。此外，口服Ａ酸的累積總計量超過每公斤220mg以上的病患，停藥後的痘痘復發率明顯較低（47.4% vs 26.9%），同時也發現吃高累積劑量的病人副作用也沒有比較多。

       但是這篇研究的有兩大缺點：首先，追蹤時間太短，只有一年，所以復發率低可能只是時候未到的假象；再者，一年後的追蹤有將近三分之一的病人失聯（64人失聯）， 可能會有選擇性偏差(selection bias)，大大的降低了這個研究的可信度。（例如：願意回診追蹤的可能是比較在乎自己外貌的人，或是療效比較好的病人，而相對的，我們的統計中可能會喪失一些復發的族群。）

       所以，2016年的美國皮膚科醫學會青春痘治療指引對於這篇研究的結論仍抱持著懷疑的態度，目前暫時不建議將治療的累計劑量調高到每公斤220 mg。這也是一個因為實驗設計及執行疑慮導致結論不被專家採信的一個明顯的例子！

參考資料：

1. Layton AM, Knaggs H, Taylor J, Cunliffe WJ. Isotretinoin for acne vulgaris--10 years later: a safe and successful treatment. Br J Dermatol. 1993 Sep;129(3):292-6.
2. Lehucher-Ceyrac D, de La Salmonière P, Chastang C, Morel P. Predictive factors for failure of isotretinoin treatment in acne patients: results from a cohort of 237 patients. Dermatology. 1999;198(3):278-83. 
3. Blasiak RC, Stamey CR, Burkhart CN, Lugo-Somolinos A, Morrell DS. High-dose isotretinoin treatment and the rate of retrial, relapse, and adverse effects in patientswith acne vulgaris. JAMA Dermatol. 2013 Dec;149(12):1392-8.